Olivier Gandrillon, Expression stochastique des gènes et différenciation cellulaire

Olivier Gandrillon (Laboratoire de biologie et de modélisation de la cellule, ENS Lyon)
Expression stochastique des gènes et différenciation cellulaire

Nous nous plaçons résolument dans la perspective d’une physico-chimie variationnelle du vivant (1). Dans ce cadre, tous les phénomènes biologiques, étant avant tout des phénomènes physico-chimiques, deviennent de facto des phénomènes probabilistes (i.e. aléatoires contraints).
Cet aléatoire affecte donc également l’expression génique, le processus par lequel les séquences d’ADN des génomes sont traduites en protéines, conduisant à une expression stochastique des gènes (ESG). Cette ESG, d’abord postulée sur des bases théoriques (2) est dorénavant parfaitement établie d’un point de vue expérimental (3 et 4 pour des revues récentes).
Deux visions continuent cependant de s’opposer quand au rôle biologique que l’ESG serait amenée à remplir : la première, sous forte influence du dogme central de la biologie moléculaire, assimile l’ESG à un « bruit » certes inévitable mais que la cellule cherche avant tout à minimiser pour réaliser son « programme génétique »; la seconde, sous influence darwinienne, postule que la variation est au fondement du vivant et que les processus de hasard-sélection ne sauraient se restreindre à la sphère des organismes (5).
Nous sommes engagés depuis plusieurs années dans la mise en oeuvre d’approches expérimentales permettant de tester des prédictions faites par la seconde approche, afin d’en éprouver la validité. Une des prédictions majeures concerne l’importance de la SEG dans les processus de différenciation cellulaire, et notamment la prédiction que la variabilité de l’expression génique doit augmenter au début du processus avant de diminuer sur la fin du processus.
Dans ce cadre nous avons mis en œuvre des approches de transcriptomique à l’échelle de la cellule unique dans un modèle de différenciation érythrocytaire aviaire. Ces approches nouvelles permettent d’interroger le niveau d’expression génique à l’échelle pertinente pour tester la prédiction, puisque la mesure de la valeur moyenne ne saurait qu’écraser les variations qui nous intéressent. Nos résultats expérimentaux démontrent une augmentation significative de l’entropie (une mesure de la variabilité de l’expression génique entre les cellules) dans les 8 à 24 heures après induction de la différentiation qui redescend ensuite à 72 heures à une valeur significativement inférieure à la valeur initiale. Nous montrons également que cette variation au niveau moléculaire précède (et annonce?) une variation à l’échelle supérieure (augmentation de la variabilité dans la taille des cellules) et à une échelle fonctionnelle (engagement irréversible dans le processus de différenciation).
Ces données expérimentales favorisent donc clairement une vision intrinsèquement probabiliste et dynamique des processus de différentiation et ouvrent des perspectives nouvelles quand aux mécanismes de régulation à l’échelle cellulaire sélectionnés par l’évolution.

1. Le hasard au coeur de la cellule- Probabilités, déterminisme, génétique (2009). Sous la direction de Jean-Jacques Kupiec, Olivier Gandrillon, Michel Morange et Marc Silberstein. Editions Matériologiques.
2. Berg, O.G. (1978). A model for the statistical fluctuations of protein numbers in a microbial population. J Theor Biol 71, 587-603.
3. Chalancon, G., Ravarani, C.N., Balaji, S., Martinez-Arias, A., Aravind, L., Jothi, R., and Babu, M.M. (2012). Interplay between gene expression noise and regulatory network architecture. Trends Genet 28, 221-232.
4. Eldar, A., and Elowitz, M.B. (2010). Functional roles for noise in genetic circuits. Nature 467, 167-173.
5. Kupiec JJ. A Darwinian theory for the origin of cellular differentiation. Mol Gen Genet. 1997;255(2):201{8.